Urodził się 8 stycznia 1884 roku w Stryju, a młodość spędził we Lwowie. Tu kształcił się w gimnazjum i studiował w Uniwersytecie im. Jana Kazimierza na Wydziale Filozoficznym. We Lwowie przed I wojną światową pracował jako kierownik literacki Teatru Miejskiego. Podczas pierwszej wojny Makuszyński został wywieziony w głąb Rosji. Zwolniony z zesłania za poręką przyjaciół powrócił do kraju, by po kilku miesiącach pracy artystycznej w Teatrze Miejskim ponownie i już ostatecznie opuścić to miasto. Do roku 1918 Makuszyński mieszkał w Kijowie i pracował jako kierownik literacki Teatru Polskiego Stanisławy Wysockiej oraz pełnił funkcję prezesa miejscowego Towarzystwa Literatów i Dziennikarzy. W okresie kijowskim powstały jego pierwsze powieści.

W 1918 roku Makuszyński osiadł w Warszawie. Pisywał humoreski i felietony, najpopularniejsze są jednak jego utwory dla dzieci i młodzieży.  Napisał m.in. „O dwóch takich, co ukradli księżyc” (1928, ekranizacja 1962 w reżyserii Jana Batorego), „Przyjaciel wesołego diabła” (1930, ekranizacja w reżyserii Jerzego Łukaszewicza w 1986 roku), „Panna z mokrą głową” (1933, ekranizacja w reżyserii Kazimierza Tarnasa w 1994 roku), „120 przygód Koziołka Matołka” (1933, wspólnie z rysownikiem Marianem Walentynowiczem), „Awantura o Basię” (1937, ekranizacja w reżyserii Marii Kaniewskiej w 1959 roku), „Szatan z siódmej klasy” (1937, ekranizacja w reżyserii Marii Kaniewskiej w 1960 roku, w reżyserii Kazimierza Tarnasa w 2006 roku), „Szaleństwa panny Ewy” (1957, ekranizacja w reżyserii Kazimierza Tarnasa w 1984 roku).  Makuszyński jest też autorem powieści o życiu cyganerii artystycznej: „Perły i wieprze” (1915) oraz „Po mlecznej drodze” (1917).

Kazimierz Czachowski już przed wojną pisał o nim następująco: „Kornel Makuszyński jest zjawiskiem na tle swego pokolenia wyjątkowym. Z natury liryk o głębokiej i szczerej uczuciowości (…), stał się Makuszyński przede wszystkim humorystą o wybitnie radosnym poglądzie na świat. (…) Makuszyński nawet gdy szydzi, czyni to z pobłażliwością szczeropolskiego komizmu, ale również głęboko nas wzrusza, uśmiechając się przez łzy lub niekiedy w poważnym tonie przenosząc się w kraj baśniowej ułudy„.

Okupację niemiecką i Powstanie Warszawskie Makuszyński przeżył w stolicy. Po przebyciu obozu w Pruszkowie został wywieziony do Opoczna, skąd przedostał się do Zakopanego, gdzie mieszkał od 1945 roku. Z inicjatywy Kornela Makuszyńskiego powstało na stokach Gubałówki sanatorium dla młodzieży. Pisarz inicjował też zbiórki pieniężne na sprzęt narciarski dla najbiedniejszych dzieci. W 1930 roku odbyły się w Zakopanem pierwsze zawody „O Puchar Kornela Makuszyńskiego”. Uczestniczyli w nich późniejsi mistrzowie, tacy jak Bronisław Czech czy Stanisław Marusarz. Zmarł 31 lipca 1953 roku. Pochowany został w Zakopanem, gdzie znajduje się też jego muzeum.